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Revista-Chilena-de-Infectologia-3-2017

Patogenia www.sochinf.cl 251 sabilizado del aumento paulatino de la permeabilidad vascular que conlleva a la pérdida de plasma y fluidos, ocasionando uno de los signos más importantes como es la hemoconcentración, además del desorden en la hemostasis, que resulta en cambios vasculares, trombocitopenia y coagulopatía. En pacientes con DF se han reportado concentraciones plasmáticas elevadas de IL-12, pero esta citoquina está totalmente ausente en pacientes con DHF. Es decir, la IL-12 podría estar jugando un papel importante en la prevención de los estadios graves de la enfermedad, manteniendo constante una respuesta tipo Th121. Recientemente también se sugirió que la elastasa, una proteinasa secretada por neutrófilos activados, podría participar en la gravedad del dengue21; la elastasa puede facilitar el daño endotelial mediado por neutrófilos, activar el complemento, el sistema de coagulación y el fibrinolítico. También se ha reportado que una vez el sistema inmune es expuesto al DENV durante una infección primaria, se produce la activación y proliferación de una gran cantidad de linfocitos T resultando en una respuesta inmune específica contra los antígenos producidos por el serotipo infectante. Dicha defensa es específica contra el serotipo causante de la primo-infección, pero no contra los otros tres serotipos de DENV descritos. Por lo tanto, la reinfección por otro serotipo, que posee determinantes antigénicos distintos, ocasionará una respuesta inmune inespecífica y exacerbada producida por los linfocitos T de memoria generados durante la infección primaria, lo cual determinaría la aparición de manifestaciones más graves de la enfermedad. En otras palabras, la afinidad de los linfocitos T por el DENV infectante durante una primo-infección es alta, pero esa afinidad cambia cuando se trata de un serotipo diferente. Este fenómeno se ha denominado “pecado original antigénico” y puede jugar un papel importante en la inmunopatogénesis del dengue grave, ya que dicha respuesta puede suprimir o retrasar la eliminación del virus, llevando a un incremento en la carga viral y en la inmunopatogénesis de la infección22. Igualmente, reportes recientes han demostrado que la proteína viral NS1 posee alta capacidad inmunogénica, contribuyendo mediante distintos mecanismos, con la aparición del fenómeno de permeabilidad vascular por afectación de las células endoteliales, relacionándola directamente con la inmunopatogénesis del dengue grave21,23,24. Pero cualquiera que sea el mecanismo por el cual sobreviene la hemorragia, en última instancia, el blanco es el endotelio, convirtiéndolo en un tejido que juega un papel muy importante en la patogénesis del dengue grave. La hipótesis más aceptada actualmente y que explica de una mejor manera la patogénesis del dengue grave, es la amplificación dependiente de anticuerpos (sigla en inglés ADE). Ésta establece básicamente que durante infecciones secundarias con un serotipo diferente al de la primera infección, concentraciones plasmáticas pre-existentes de anticuerpos, sub-neutralizantes y no protectores, aumentan la replicación de un serotipo diferente por medio de receptores Fc gamma (FcγR), especialmente en monocitos y macrófagos25. Papel de las células dendríticas en la infección por dengue Las DC son células presentadoras de antígeno (CPA), que residen y/o migran a través de los tejidos que componen el sistema inmune, capaces de detectar y controlar la presencia de patógenos invasores mediante la activación de sus funciones implicadas en la respuesta inmunes innatas. Además, participan en el establecimiento de la respuesta inmune adaptativa. Estas células se caracterizan por su expresión variable, en condiciones basales, de la integrina CD11c y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II26,27. En humanos se conocen dos poblaciones de DC: las DC mieloides o convencionales (sigla en inglés mDC), en las que se incluyen las siguientes subpoblaciones: DC derivadas de monocitos (sigla en inglés MDDC), DC intersticiales (sigla en inglés iDC) y las células de Langerhans (sigla en inglés LC); y las DC plasmacitoides (sigla en inglés pDC) que son las principales productoras de interferón alfa (IFN-α)28,29. En condiciones basales y en ausencia de estímulo, las mDC exhiben un fenotipo inmaduro y se conocen como DC inmaduras (imDC), las que se caracterizan por presentar capacidad fagocítica eficiente, pero una baja expresión de componentes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I y II, y moléculas co-estimuladoras (CD80 y CD86), limitando su función como células presentadoras de antígeno. Luego de su estimulación entran en un proceso de maduración (matDC), caracterizado por un aumento en su capacidad migratoria hacia los órganos linfoides secundarios y su habilidad como CPA27. Esos cambios fenotípicos y funcionales permiten a las DC inducir la activación y proliferación de linfocitos B y T, lo que conlleva al establecimiento de una respuesta inmune específica27. Tanto las mDC como las pDC están asociadas con la respuesta inmune innata antiviral y la presentación antigénica para el establecimiento de la respuesta inmune adaptativa. Como se explicó previamente, DC-SIGN es una de las principales moléculas implicadas en la entrada del DENV a la célula blanco. Inicialmente, cuando el mosquito vector hembra infectado pica al hospedero, introduce el virus y las primeras células en infectarse son las mDC28. Esto es de vital importancia si se tiene en cuenta que las DC juegan un papel crucial en la activación, tanto de la respuesta inmune innata como la adaptativa28. Estas células actúan Rev Chilena Infectol 2017; 34 (3): 249-256


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