Page 56

Revista-Chilena-de-Infectologia-3-2017

Patogenia 252 www.sochinf.cl como CPA profesionales gracias a su gran capacidad para procesar y presentar una gran cantidad de moléculas derivadas de patógenos y para amplificar la respuesta inmunológica. Las DC se encuentran distribuidas en todo el cuerpo humano, ubicadas en sitios estratégicos donde actúan como células “centinela” para detectar la entrada de patógenos28. Aunque las imDC no poseen la capacidad para hacer una presentación antigénica eficiente a los linfocitos T, son células que poseen una gran habilidad para captar antígenos presentes en su microambiente. Así, las imDC podrían jugar un papel importante en las etapas tempranas de la infección por DENV, tal como se discute a continuación. Células dendríticas intersticiales (iDC) y células de Langerhans (LC) como blancos tempranos de la infección por DENV Está bien establecido que la función de las DC es la captura y procesamiento de péptidos inmunogénicos para llevarlos a los nódulos linfoides y presentarlos a los linfocitos T en el contexto de moléculas del CMH clase I y clase II30. A partir del progenitor mieloide CD34+, ocurre la diferenciación de dos fenotipos distinto de imDC: las CD11c+ CD1a+ (LC en epidermis) y las CD11c+ CD1a- (iDC en dermis y otros tejidos)31,32. Hasta hace algunos años, se consideraba que los fagocitos mononucleares, monocitos y macrófagos eran las principales células blanco de la infección por DENV33,34. Sin embargo, si se tiene en cuenta que el DENV es inoculado a través de la piel durante el proceso de alimentación del mosquito infectado, existía la posibilidad de que células ubicadas en dicho tejido sean las primeras en entrar en contacto con el virus. Taweechaisupapog y cols., lo demostraron al inyectar DENV-2 vía intradérmica en ratones y observar una alta actividad migratoria de LC, después de 24 h de infección35. Esos resultados fueron luego corroborados en LC humanas, por Wu y cols.36. Sin embargo, estudios adicionales podrían establecer el verdadero papel de las DC durante la infección con DENV y permitirían orientar nuevas estrategias terapéuticas con miras a bloquear no sólo la entrada del virus en dichas células sino la propagación de la infección a otros tejidos durante las etapas tempranas. Se ha demostrado que las MDDC, son susceptibles a la infección por DENV36, y de hecho son hasta 10 veces más permisivas a la infección por DENV que monocitos o macrófagos, in vitro28. Además, estudios realizados en explantes de piel, muestran que la gran mayoría de las DC migratorias son capaces no sólo de soportar la replicación viral, sino que la infección por DENV también promueve su maduración, según la expresión de marcadores como CD83, CD11b y HLA-DR, y la producción de IFN-α y TNF-α37,38. De este modo, las MDDC podría tener un papel dual durante la infección con DENV; actuar como células centinelas y actores primordiales para generar una respuesta inmune contra el virus, y ser uno de los principales blancos y medios de propagación de la infección en el hospedero. A partir de estos hallazgos y a falta de investigaciones que logren esclarecer con exactitud el rol de esta subpoblación de DC en el desarrollo y resolución de la infección, surge la siguiente pregunta ¿qué tan benéfica es la participación y activación de las MDDC durante la infección con DENV? Futuras investigaciones en las que se pueda esclarecer la importancia de las MDDC en la patogénesis del dengue son necesarias para entender mejor la interacción entre el DENV y el hospedero. Papel de las células dendríticas mieloides (mDC) y células dendríticas plasmacitoides (pDC) en la infección por DENV Las pDC (Lin1-CD11c-CD14-CD123high) se distribuyen principalmente en tejido linfoide asociado a mucosas y en regiones ricas en linfocitos T de tejidos linfoides secundarios29. Las mDC (Lin1-CD11chighCD14-) se encuentran en áreas ricas en linfocitos T pero en tejidos no linfoides39,40. Se ha reportado que la infección de pDC y mDC por DENV estimula no sólo la respuesta innata dependiente de receptores tipo Toll (TLR)7, TLR3, MDA5 y RIG-I e induce la secreción de IFN tipo I; sino que también contribuye a que otras poblaciones de células sean resistentes a una subsecuente infección por DENV25. Recientemente se demostró que las mDC son altamente permisivas a la infección por DENV, consecuencia de un aumento significativo en la expresión de DC-SIGN39. No se observó el mismo comportamiento en las pDC expuestas al virus y bajo las mismas condiciones, aunque los investigadores sí detectaron la presencia del genoma viral por RCP-TR. Posiblemente esto se debe a que, en este tipo de células, el DENV se encuentra principalmente en compartimentos endosomales41. Esos resultados sugieren que las pDC internalizan el virus, pero no tienen capacidad para soportar la replicación y producción de nueva progenie viral39. Lo interesante de todo esto es que se observó que la producción de TNF-α e IFN-α era 10 veces más alta en pDC que en mDC; la producción de esas citocinas fue independiente de la replicación viral, pero dependiente de la vía de TLR7 y de la acidificación endosomal39. Por el contrario, en mDC la producción de citocinas es dependiente de la replicación viral. Igualmente se ha observado que las pDC no sólo detectan las células infectadas por DENV a través de un contacto directo célula a célula, sino que también reconocen partículas virales inmaduras e inducen una mayor secreción de IFN, comparado con partículas virales maduras25,42. El conjunto de esos resultados sugiere que las mDC son blanco importante para la Rev Chilena Infectol 2017; 34 (3): 249-256


Revista-Chilena-de-Infectologia-3-2017
To see the actual publication please follow the link above