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Revista-Chilena-de-Infectologia-3-2017

Patogenia www.sochinf.cl 253 replicación del DENV y participan en el establecimiento de una respuesta contra la infección. Por el contrario, dado que las pDC no son permisivas a la infección y replicación de DENV, posiblemente les permite no sólo combatir la infección sin sufrir las consecuencias de la evasión inmune mediada por proteínas virales, sino también una mayor activación de otras células inmunes mediante la secreción de IFN tipo I y citoquinas. En pacientes con dengue se observó que el número absoluto y la frecuencia de mDC circulantes en sangre disminuye durante la fase aguda de la enfermedad o a medida que aumentaba la gravedad de la enfermedad43. En niños con enfermedad leve por DENV, se observó una tendencia al alza en la frecuencia de pDC en sangre periférica durante la infección aguda por DENV, comparado con pacientes estables; sin embargo, en niños que luego desarrollaron DHF acompañado de un aumento en la viremia, se reportó una disminución en los niveles circulantes de pDC y la respuesta inmune mediada por IFN tipo I fue poco eficiente25,43. Esos resultados posiblemente sugieren que esas dos subpoblaciones de DC juegan un papel muy importante durante el proceso infeccioso por DENV y en la patogénesis del dengue. La participación de los receptores de reconocimiento de patrones, como los TLR, en la activación de la respuesta inmune innata contra DENV también ha sido reportada44,45. Igualmente nosotros reportamos en mDC y pDC obtenidas de pacientes con DF, una mayor expresión de TLR3 y TLR9 en fases tempranas de la infección; por el contrario, en pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad se evidenció una disminución en la expresión de TLR3 y TLR946. Además, observamos que las DC provenientes de pacientes con DHF expresaban mayores niveles de TLR2 comparadas con DC obtenidas de pacientes con DF Estos hallazgos sugieren que una expresión diferencial de los TLR, en particular TLR3 y TLR9, en DC durante la infección por DENV, favorecería la producción de IFN, lo cual podría jugar un papel muy importante en la progresión del dengue. DC y la potenciación de la infección mediada por anticuerpos (ADE) en la infección por DENV Como se mencionó previamente, varios tipos de células primarias humanas y líneas celulares se han reportado como permisivas a la infección por DENV, incluyendo monocitos/macrófagos, hepatocitos, células endoteliales, células neuronales, DC, etc. En modelos murinos y en humanos se ha confirmado que tanto macrófagos como DC son blanco de la infección; además, las DC primarias consideradas como blancos tempranos para la replicación del virus, son las más susceptibles a la infección directa con DENV36,47. Hasta hace algunos años, la infección por DENV en DC había sido estudiada principalmente en MDDC. En esos estudios se demostró la gran importancia del receptor DC-SIGN para la internalización del virus28. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que anticuerpos sub-neutralizantes anti-DENV, pueden potenciar la entrada e infección de DENV, fenómeno conocido como “potenciación de la infección mediada por anticuerpos”, más comúnmente conocido como ADE, lo que incrementa tanto la viremia como la gravedad de la enfermedad25,27,48. La expresión de FcγR determina la susceptibilidad de las células al ADE durante la infección por DENV, ya que permiten la captación de los inmunocomplejos virus-anticuerpos. Las células mieloides expresan las tres clases de receptores Fc gamma descritos en humanos (FcγRI/CD64, FcγRII/CD32 y FcγRIII/ CD16)27,49. Los inmuno-complejos (DENV-anticuerpos) pueden ser captados por FcγRI y FcγRII50. Boonnak y cols., mostraron que en DC las isoformas FcyRlla y FcyRllb son capaces de unir los inmuno-complejos de DENV de forma similar, pero sólo los FcyRlla permiten la fagocitosis e internalización del virus; consistente con esos hallazgos, el bloqueo de los FcyRlla, pero no de los FcyRllb, limitó el ADE en MDDC51,52. Igualmente se observó que, si bien las imDC y matDC expresan niveles similares de FcyRlla, sólo las matDC son permisivas al DENV a través del ADE. Esto posiblemente está relacionado al hecho que las imDC expresan altos niveles de DC-SIGN, por lo que el DENV no requiere FcyR para la unión o entrada del virus51, a diferencia de las matDC53. Las matDC expresan principalmente FcyRlla y FcyRllb. Se ha observado que la captación de inmuno-complejos por FcγRllb, un receptor inhibitorio, no permite la fagocitosis e internalización del virus, dependiente de ADE52. Esto ha conllevado a implementar el uso de anticuerpos monoclonales contra DENV que sean reconocidos por esa isoforma, como una alternativa terapéutica potencial para evitar la progresión de la enfermedad a las formas graves. Igualmente se ha reportado que el ADE conlleva a un incremento en la producción de TNF-α e IL-6, a un aumento de la permeabilidad vascular, a un aumento en la producción viral y a la transmisibilidad del virus51. Como se mencionó previamente, las imDC no son permisivas a la infección dependiente de anticuerpos, aunque sí tienen la capacidad de unir inmuno-complejos. A la fecha se desconoce las consecuencias de ese fenómeno en imDC infectadas por DENV. Recientemente evaluamos dicho fenómeno y pudimos establecer que la unión de inmuno complejos neutralizantes promueve la maduración total de las imDC e induce una producción balanceada de citocinas pro-inflamatorias54. Adicionalmente, se observó que el efecto de los inmuno-complejos es dependiente de la unión a FcyRlla. Estos resultados demuestran que, Rev Chilena Infectol 2017; 34 (3): 249-256


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